בשנת 1933 יזם ד"ר חיים ויצמן את הרעיון להקים מכון לחקר בענפי הכימיה. בעיתון "הארץ" פורסמה הידיעה על ההחלטה: "לונדון: באסיפת המועצה של האוניברסיטה העברית, המתכנסת כאן, הוכרזה תוכנית לייסוד קולג' חקלאי על ידי האוניברסיטה בשנה הבאה. הקולג' יעמוד תחת הנהלתו של ד"ר ויצמן".
ויצמן קיבל את הסכמתם של ישראל ורבקה זיו מלונדון, להקים מכון על שם בנם דניאל, שהתאבד. גם משפחות מרכס וסַכּר מלונדון תרמו למשימה. יצחק וולקני נידב 20 דונם משטחה של תחנת הניסיונות לחקר החקלאות, בחלקו המזרחי של "הר החול", וכך נסללה הדרך להקמת המכון בשנת 1934, שנקרא ע"ש דניאל זיו.
ד"ר בנימין בלוך, איש העלייה החמישית, התמנה למנהל האדמיניסטרטיבי של המכון וד"ר א.ד. ברגמן, אף הוא איש העלייה החמישית, התמנה למנהל המדעי.
בין הסיבות שהביאו את חיים ויצמן להקים את מכון זיו דווקא ברחובות, אפשר לציין את הקירבה לתחנה לחקר החקלאות ואת הריחוק מהערים הגדולות (המאפשר שקט למחקר המדעי). יש אומרים כי גם הקשר של ויצמן אל אהרון אייזנברג והאווירה התרבותית ששררה ברחובות, תרמו לבחירה.
אחת השאלות שעמדו במרכז המחקר במכון היתה: האם תוצרת חקלאית יכולה להיות נקודת מוצא לתעשיה? לדוגמא נמצא כי ניתן להשתמש בתסיסה של סוכר ועמילן ליצירת אצטון וכוהל בוטילי.
העבודה המדעית במכון זיו נכנסה במהרה למסלולה, והמכון התחיל לרכוש לו שם בעולם המדע.